20 sierpnia, 2020
20 sierpnia, 2020
Choroby autoimmunologiczne występują z dużą przewagą u kobiet, i autoimmunologiczna niepłodność nie jest tu wyjątkiem. W szczególności endometrioza i przedwczesna niewydolność jajników mają etiologię autoimmunologiczną, ale wciąż brakuje specyficznych i czułych biomarkerów do dokładnej diagnozy.
Autoimmunologiczna niewydolność reprodukcyjna może wynikać pośrednio z pobudzonego układu odpornościowego lub przeciwciał przeciw jajnikowi (AOA). Inne zaburzenia rozrodcze, takie jak przedwczesna niewydolność jajników, zespół policystycznych jajników (PCOS), niepłodność idiopatyczna i wielokrotnie nieudane próby IVF, które mogą być odpowiedzialne za patofizjologię stanu przedrzucawkowego lub samoistnych poronień, mogą również mieć podłoże autoimmunologiczne i charakteryzować się obecnością wielu autoprzeciwciał.
Zaburzenia immunologiczne są przyczyną niewyjaśnionej lub idiopatycznej niepłodności u 20–30% niepłodnych par. Autoimmunologiczna niepłodność ma miejsce, gdy spontanicznie syntetyzowane przeciwciała wiążą się lub reagują z plemnikiem/oocytem, aby zapobiec jednemu lub kilku zdarzeniom:
Pomimo wielu badań wciąż nie zidentyfikowano żadnych specyficznych i czułych biomarkerów, co utrudnia diagnostykę autoimmunologicznej niepłodności. Choroby autoimmunologiczne specyficzne dla narządów są leczone zgodnie z ustalonymi protokołami bez wystarczającego uwzględnienia płodności kobiet. Jednakże wykrywanie licznych autoprzeciwciał nakazuje leczenie endometriozy, przedwczesnej niewydolności jajników i innych idiopatycznych niepłodności jak chorób autoimmunologicznych.
W normalnych fizjologicznych procesach zapalnych, takich jak owulacja, zarośnięcie pęcherzyków, regresja ciałka żółtego i przebudowa tkanek, leukocyty jajnika, takie jak limfocyty T i makrofagi, odgrywają ważną rolę. Istniejąca choroba autoimmunologiczna może zaburzyć te procesy.
Kobiety są podatne na choroby autoimmunologiczne z powodu hormonalnie dyktowanego środowiska cytokinowego. Powszechnie spotykanymi autoprzeciwciałami w surowicy są przeciwciała antyfosfolipidowe, przeciwjądrowe, przeciwtarczycowe, przeciw aneksynie V, przeciw protrombinie, antylamininie, anty-ZP.
Zwykle u kobiet odporność błony śluzowej chroni cały układ rozrodczy aż do jajowodów przed napływającymi plemnikami lub drobnoustrojami. W związku z tym wydzielina z pochwy i szyjki macicy może zawierać ASA z powodu wielokrotnej ekspozycji na nasienie, co powoduje autoantygeny białek płynu nasiennego. W rzadkich przypadkach może doprowadzić do alergii na ludzką plazmę nasienną, a pierwsza ekspozycja może wywołać przeciwciała, chociaż nie zawsze wiąże się to z bezpłodnością.
ASA u kobiet należą do podtypów IgG, IgA i IgE we krwi, limfie i śluzie szyjkowo-pochwowym. Przeciwciała IgA w wydzielinie szyjki macicy mogą wiązać i aglutynować plemniki, z ostatecznym usuwaniem ich przez krążące makrofagi, podczas gdy przeciwciała IgG mogą prowadzić do opsonizacji i miejscowego usuwania kompleksów przeciwciała-antygeny. Macica i jajowody są również chronione przez krążące makrofagi i komórki NK, które oczyszczają napływające plemniki. Tak więc plemniki pokryte IgA-ASA pozostają nienaruszone, w przeciwieństwie do tych podtypu IgG, które są opsonizowane i usuwane przez makrofagi.
Alloprzeciwciała IgA przeciwko FSH są widoczne u niektórych normalnych płodnych kobiet. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością jelit w chorobach zapalnych jelit wykazują wyższą produkcję ASA poprzez mimikrę molekularną lub współdzielenie epitopów między drobnoustrojami jelitowymi a plemnikami. Zwiększona normalna odpowiedź immunologiczna błony śluzowej może prowadzić do podwyższonego poziomu przeciwciał anty-FSH IgA u pacjentów przeprowadzających procedurę IVF. Innym możliwym wyjaśnieniem może być deficyt w wytwarzaniu przeciwciał neutralizujących immunoglobuliny anty-FSH, co zaobserwowano u pacjentów wytwarzających ASA. Wyniki te łącznie sugerują, że podwyższone wartości przeciwciał IgA anty-FSH u pacjentów z zapłodnieniem in vitro mogą świadczyć o zaburzonej tolerancji śluzówkowej dróg rodnych, co może być uwarunkowane genetycznie.
W przypadku wykrycia autoprzeciwciał wobec komórek wytwarzających steroidy i tyreoglobuliny w przypadkach współistniejącej choroby nadnerczy lub tarczycy, obecnie traktuje się PCOS chorobę autoimmunologiczną. Przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej (aTPO) są powszechnie występujące w przypadkach PCOS.
Zarówno PCOS, jak i endometrioza są również czynnikami sprawczymi przedwczesnej niewydolności jajników. 40–60% kobiet z endometriozą oprócz autoprzeciwciał przeciw endometrium ma przeciwciała przeciwjajnikowe. Ponadto u 22% pacjentów ze SLE występują przeciwciała przeciwko ciałku żółtemu i podwyższony poziom FSH typowy dla przedwczesnej niewydolności jajników.
Uważa się, że swoiste narządowe autoprzeciwciała, takie jak w przypadku jajników, nadnerczy i tarczycy (endokrynologiczna choroba autoimmunologiczna), powodują bezpłodność z powodu przedwczesnej niewydolności jajników. Przedwczesna niewydolność jajników jest zwykle wykrywana późno poprzez identyfikację przeciwciał swoistych i nieswoistych połączonych z diagnozą choroby autoimmunologicznej.
Co najmniej 20–30% przypadków przedwczesnej niewydolności jajników ma dodatkowe zaburzenie autoimmunologiczne, w tym kilka endokrynopatii, choroby tarczycy, chorobę Addisona, reumatoidalne zapalenie stawów i zespół wielogruczołowy z autoimmunizacją tarczycy (14–27% przy początkowej diagnozie). Co najmniej 10% kobiet z chorobą Addisona wykazuje autoprzeciwciałą do 21- lub 17-hydroksylazy i autoimmunologiczne zapalenie jajników.
Przedwczesna niewydolność jajników jest bardzo często późną diagnozą u kobiet z zaburzeniami autoimmunologicznymi, ponieważ jest wykrywana na dalszym etapie, gdy jajniki zostają już znacznie zniszczone, a możliwości przywrócenia płodności są niewielkie. Dlatego opcje leczenia kobiet w przypadku przedwczesnej niewydolności jajników są ograniczone. Typowe rozwiązania obejmują pobieranie komórek jajowych i IVF-ICSI lub macierzyństwo zastępcze. Kobietom podaje się kortykosteroidy w przypadku rozpoznania choroby autoimmunologicznej i zaleca się IVF-ICSI, gdy miana autoprzeciwciał spadają. Ta opcja wiąże się z ryzykiem osteoporozy i zespołu Cushinga.
Autoimmunizacja tarczycy jest często związana z zespołem antyfosfolipidowym (APS) z powodu przeciwciał antyfosfolipidowych, które z kolei pośredniczą w nawracających poronieniach. Dlatego kobiety z autoimmunizacją tarczycy i APS są narażone na większe ryzyko nawracających poronień. Kryteria położnicze to: jedno lub więcej obumarć płodu po 10. tygodniu ciąży lub jeden lub więcej przedwczesnych porodów przed 34. tygodniem ciąży w związku ze stanem przedrzucawkowym lub rzucawką bądź ciężką niewydolnością łożyska, lub trzy lub więcej samoistne poronienia o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tygodniem ciąży.
Ważną role w niepłodności męskiej odgrywają przeciwciała przeciw plemnikom (ASA). Plemniki to komórki o potencjale autoantygenicznym i izoantygenicznym. Zatem ASA mogą występować we krwi, nasieniu, płynie pęcherzykowym i wydzielinie szyjkowo-pochwowej, wpływając na ruch plemników, kapacytację, zapłodnienie i implantację zarodka. ASA występują dużo częściej niż przeciwciała przeciw oocytom.
W jądrach komórki Sertoliego tworzą nieprzepuszczalną barierę krew-jądro z dwóch przedziałów: przypodstawnego i adluminalnego. Przedział przypodstawny, w którym znajdują się spermatogonia i młode spermatocyty, jest połączony z układem naczyniowym za pośrednictwem fagocytarnych komórek Sertoliego, które z kolei działają jako komórki prezentujące antygen i wywołują tolerancję immunologiczną. Powierzchnia adluminium zawierająca plemniki przechodzące mejozę i spermiogenezę jest oddzielona od układu naczyniowego. Zatem wyciek autoantygenów z przedziału przypodstawnego może potencjalnie generować ASA. Jednak dokładny mechanizm powstawania ASA jest nadal niejasny. U 0,9–4% normalnych, płodnych dorosłych mężczyzn, a także chłopców przed okresem dojrzewania ASA znajdują się w surowicy krwi, osoczu nasienia lub w bezpośrednio przylegających do powierzchni plemników, co powoduje zamieszanie co do ich roli w niepłodności człowieka.
Bardzo niewiele ASA jest specyficznych dla nasienia i nigdy nie jest kierowanych do wielu narządów (z wyjątkiem zwierząt). Mogą one pojawiać się częściej z powodu niewydolności jąder: wnętrostwa, niezstąpionych jąder, ruchomych jąder i zapalenia jąder (szczególnie z powodu chorób zakaźnych, takich jak świnka). Dodatkowo żylaki powrózka nasiennego dwukrotnie zwiększają ryzyko produkcji ASA. Obniżony poziom testosteronu z powodu zmienionej funkcji komórek Leydiga w niezstąpionych jądrach może teoretycznie spowodować zmniejszenie liczby limfocytów T regulatorowych i osłabienie tolerancji centralnej, jednak dokładny mechanizm jest niejasny. Podwyższone ASA może prowadzić do małej liczby plemników lub niskiej ruchliwości progresywnej. Dlatego zaleca się operację we wczesnym wieku, a następnie terapię steroidową w celu zahamowania reakcji immunologicznej, aby zapobiec przyszłej niepłodności w przypadku niewydolności jąder. ASA mogą być skierowane przeciwko grupom węglowodanowym i antygenom plemników, na przykład integralnym białkom (narażonym przez niezstąpione jądra), głównie poprzez mimikrę molekularną.
Wazektomia indukuje autoprzeciwciała do antygenów dojrzałych plemników ludzkich. Statystycznie częstość występowania wynosi 61% przed i 73–80% po wazektomii.
Wysokie miana IgA-ASA stwierdzane w osoczu nasienia niepłodnych mężczyzn wiążą główki plemników i upośledzają zdolność zapłodnienia o 44%. ASA mają duże znaczenie kliniczne, ponieważ wpływają na jakość nasienia (ale nie na morfologię ani na liczbę plemników) przez: przedwczesną reakcję akrosomową powodującą obumieranie plemników, aglutynację plemników prowadzącą do upośledzenia penetracji śluzu szyjkowego i opsonizację przez żeńskie narządy płciowe.
Obecność autoprzeciwciał jest cechą charakterystyczną dla choroby autoimmunologicznej bez jasności co do ich roli w patogenezie choroby i wynikającej z niej autoimmunizacji. Czasem można bez problemu zidentyfikować podłoże autoimmunologiczne problemów z płodnością (np. wysokie FSH, LH -> niewydolność jajników -> przeciwciała przeciw osłonce jajnika albo poronienia ->przeciwciała przeciw kardiolipinie -> APS), ale często z powodu braku odpowiednich badań, można tylko przypuszczać i zakładać etiologię (np. nieudane próby IVF). Takich pacjentek jest sporo. Potrzeba dalszych badań pod kątem płodności, ale do tego momenty warto u pacjentek z już zdiagnozowaną chorobą autoimmunologiczną, problem niepłodności traktować jako problem również immunologiczny. To samo dotyczy również mężczyzn.
